Winnie Madela od 1958 roku była członkinią Afrykańskiego Kongresu Narodowego. W tym też roku poślubiła Nelsona Mandelę, przyszłego pierwszego czarnoskórego prezydenta RPA. Kiedy jej małżonek został aresztowany, ona pełniła rolę jego rzeczniczką. W tym czasie stała się samodzielną, ale i radykalną liderką. W 1989 roku na jej zlecenie uprowadzono czworo nastoletnich aktywistów. Jeden z nich, Stompie Moeketsi, został zabity.
Małżeństwo Winnie i Nelsona Mandeli rozpadło się niedługo po odzyskaniu przez niego wolności. W 1992 roku podjęli decyzję o separacji. Jej sprawy osobiste, a także proces za porwanie przyczyniły się do spadku jej popularności, a ostatecznie zmusiły do rezygnacji z kierowania wydziałem opieki społecznej Kongresu.
Winnie Mandela weszła jeszcze raz w skład rządu Rady Jedności Narodowej jako wiceminister kultury, nauki i techniki, jej krytyczne pod adresem rządu wypowiedzi skutkowały dymisją. W 1996 roku ostatecznie zakończyło się także jej małżeństwo. Winnie i Nelson Mandela rozwiedli się, kiedy ten był już prezydentem RPA.
W 1998 roku Winnie Mandela została uznana za współwinną morderstw popełnionych przez jej ochroniarza. 5 lat później skazano ją za defraudacje i oszustwa. W 2009 roku skutecznie ubiegała się o mandat Parlamentu RPA.