"Zdradzieckie" przeciwciała mogą powodować ciężki przebieg COVID-19
Choć od pojawienia się COVID-19 upłynął ponad rok, wiele pytań związanych z tą chorobą nadal wymaga odpowiedzi. Chodzi zwłaszcza o nieprzewidywalność jej przebiegu: u niektórych ludzi jest on cięższy niż u innych, a uszkodzenie płuc może się pogarszać już po tym, jak organizm pozbył się wirusa SARS-CoV-2. Tajemniczy “długi COVID” atakuje wiele narządów i może trwać miesiącami.
Zdradzieckie" przeciwciała
Coraz liczniejsze badania sugerują, że w wielu wypadkach wyjaśnieniem może być autoimmunizacja – zwrócenie się się układu odpornościowego przeciwko organizmowi.
– Jest to szybko rozwijający się obszar, ale wszystkie dowody są zbieżne – komentuje dla “Nature” Aaron Ring, immunolog z Yale School of Medicine w New Haven w stanie Connecticut.
Już na początku pandemii pojawiły się sugestie, że układ odpornościowy niektórych osób zbyt mocno reaguje na zakażenie wirusem SARS-CoV-2. Białka sygnalizacyjne układu immunologicznego zwane cytokinami mogą osiągnąć niebezpieczne poziomy, co wywołuje „burzę cytokin” i uszkodzenia własnych komórek organizmu. Jak wykazały badania kliniczne, niektóre leki ogólnie osłabiające odporność wydają się zmniejszać śmiertelność u osób w stanie krytycznym, jeśli zostaną podane w odpowiednim momencie.
Coraz częściej naukowcy podkreślają jednak rolę autoprzeciwciał, czyli nieprawidłowych przeciwciał, które atakują elementy układu odpornościowego – albo określone białka w narządach, takich jak serce. O ile burze cytokinowe zwykle powodują krótkotrwałe problemy ogólnoustrojowe, autoprzeciwciała mogą być przyczyną długoterminowych uszkodzeń.
Autoprzeciwciała wytwarzają nawet zdrowi ludzie, jednak zwykle nie w dużych ilościach, toteż raczej nie dochodzi z ich powodu do uszkodzeń ani zaburzeń dotyczących układu odpornościowego. Z drugiej strony istnieją dowody, że “zdradzieckie” autoprzeciwciała odgrywają rolę w wielu chorobach zakaźnych.
Badania pomogą w leczeniu COVID-19
Jak przypuszczają naukowcy, niektóre osoby mogą mieć predyspozycje do wytwarzania autoprzeciwciał; ich produkcję mogą też inicjować infekcje. Odkrycie mechanizmu związanego z autoprzeciwciałami może pomóc w znalezieniu sposobów leczenia, zarówno w przypadku skutków COVID, jak i innych chorób wywoływanych przez wirusy.
Cytowany przez “Nature” zespół Jean-Laurenta Casanovy z Rockefeller University w Nowym Jorku ogłosił pod koniec września na łamach “Science”, że ponad 10 proc. spośród 987 osób z ciężkim COVID-19 miało przeciwciała, które zaatakowały i zablokowały działanie cząsteczek interferonu typu 1. Interferon normalnie pomaga wzmocnić odpowiedź immunologiczną przeciwko patogenom. Biorąc pod uwagę zróżnicowanie ludzkich przeciwciał – jest to bardzo wysoki odsetek, zwłaszcza że podobnych nie zaobserwowano u nikogo z grupy kontrolnej.
Ponieważ przeciwciała przeciwko interferonowi znaleziono również u osób przed zakażeniem COVID-19 – Casanova uważa, że niektórzy ludzie mogą mieć genetyczne predyspozycje do ich wytwarzania. Autoprzeciwciała częściej występowały u mężczyzn, niż u kobiet – co może tłumaczyć, dlaczego COVID wydaje się mieć cięższy przebieg w przypadku mężczyzn.
Pierwsze badania sugerujące, że autoprzeciwciała przeciwko interferonowi mogą narazić ludzi na większe ryzyko chorób zakaźnych, zostały opublikowane już w 1984 r przez Journal of Infectious Diseases. Ale dopiero pandemia sprawiła, że zyskały one na znaczeniu. Casanova prowadzi badania na aż 40 tysiącach osób by sprawdzić, ile z nich ma wcześniej istniejące autoprzeciwciała i ustalić, czy ich rozkład według wieku, pochodzenia i płci odpowiada ciężkiemu COVID.
Iwasaki i Ring z Yale przebadali 194 pacjentów i pracowników szpitali z różnym nasileniem COVID. Ich jeszcze nierecenzowane badanie na łamach medRxiv wykazało wyższą częstość występowania autoprzeciwciał przeciwko układowi odpornościowemu u osób zakażonych. Znaleźli autoprzeciwciała atakujące limfocyty B oraz takie, które atakowały interferon.
COVID-19 powoduje wytwarzanie autoprzeciwciał atakujących własne tkanki?
To przytaczane przez “Nature” badanie pozwala również sądzić, że SARS-CoV-2 może powodować wytwarzanie przez organizm autoprzeciwciał atakujących jego własne tkanki. Niektóre z zakażonych osób miały autoprzeciwciała przeciwko białkom w naczyniach krwionośnych, sercu i mózgu (wiele objawów obserwowanych podczas pandemii jest związanych z tymi narządami). Nie jest jasne, czy infekcja COVID-19 spowodowała, że organizm zaczął wytwarzać te autoprzeciwciała, czy też zakażeni ludzie już je mieli. Iwasaki chce zbadać inne przypadki, aby ustalić, czy istnieje tu związek przyczynowy; wymagałoby to pobrania większej liczby próbek krwi od osób jeszcze niezakażonych.
Naukowcy odkryli również autoprzeciwciała przeciwko cząsteczkom zwanym fosfolipidami. Jak wykazało największe takie badanie, opublikowane w listopadzie, autoprzeciwciała te miało 52 proc. ze 172 osób hospitalizowanych z powodu COVID-19. Niektóre fosfolipidy odgrywają rolę w kontrolowaniu krzepnięcia krwi, które może być zaburzone w przebiegu COVID-19.
David Lee z New York University (NYU) wspólnie Aną Rodriguez z NYU znaleźli autoprzeciwciała, które mogą być pobudzane przez COVID-19. Analizując próbki surowicy pobrane od 86 osób hospitalizowanych z powodu COVID-19 poszukiwali autoprzeciwciał przeciwko białkom, takim jak aneksyna A2, która pomaga utrzymać stabilność błon komórkowych i zapewnia integralność małych naczyń krwionośnych w płucach. Średni poziom przeciwciał przeciwko aneksynie A2 okazał się dużo wyższy u osób, które zmarły, niż u tych z niekrytyczną chorobą. I w tym przypadku nie jest jasne, czy owe autoprzeciwciała istniały przed zakażeniem koronawirusem.
Teoria autoprzeciwciał może częściowo wyjaśniać opóźnienie w wystąpieniu ciężkich objawów COVID-19. Gdyby przyczyną były uszkodzenie komórek i stan zapalny wywołany infekcją wirusową, jak podejrzewa Lee i jego współpracownicy, autoprzeciwciała wytworzyłyby się w organizmie po kilku tygodniach. Ich zdaniem to autoimmunizacja może być przyczyną uszkodzeń wielu tkanek (na przykład płucnej), pojawiających się tak długo po wystąpieniu objawów, takich jak gorączka i już po usunięciu koronawirusa.
Różne infekcje prowadzące do autoimmunizacji
Naukowcy poznali różne infekcje prowadzące do autoimmunizacji. Niektóre raporty sugerują, że zakażenie pasożytem malarii może spowodować, że organizm zacznie atakować czerwone krwinki, powodując anemię. Wirus Epsteina-Barra – który powoduje mononukleozę – jest powiązany z dziesiątkami chorób autoimmunologicznych, w tym z toczniem. Jednak trudno wykazać, czy infekcje są przyczyną zaburzeń autoimmunologicznych, czy pojawiają się w organizmie z innego powodu.
Dobrze znanym przykładem jest powodowane przez bakterię Streptococcus pyogenes zapalenie gardła. Nieleczone, może wywołać reakcję autoimmunologiczną, znaną jako gorączka reumatyczna, która atakuje narządy i może prowadzić do trwałego uszkodzenia serca. Żyjąca w żołądku bakteria Helicobacter pylori powoduje zaburzenie zwane immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP): organizm zaczyna niszczyć płytki krwi. U niektórych osób z ITP leczenie antybiotykami przeciwko H. pylori poprawia liczbę płytek krwi, co sugeruje, że leki te pomagają odwrócić stan autoimmunologiczny.
Yehuda Shoenfeld, szef Centrum Chorób Autoimmunologicznych im. Zabludowicza w Tel-Hashomer w Izraelu podejrzewa, że także COVID-19 może powodować choroby autoimmunologiczne. W ubiegłym roku zacytował opis przypadku 65-letniej kobiety z COVID-19 z kwietnia 2020 r. Liczba płytek krwi gwałtownie w jej przypadku spadła, co wymagało przetoczenia płytek. Choć nie ma wystarczających dowodów, aby udowodnić, że było to ITP – w literaturze naukowej odnotowano kilkadziesiąt innych przypadków ITP powiązanych z COVID-198.
Genetyczne predyspozycje do rozwoju reakcji autoimmunologicznej
Niektóre osoby mogą mieć genetyczne predyspozycje do rozwoju reakcji autoimmunologicznej w odpowiedzi na infekcję – na przykład ich DNA koduje białko HLA-DRB1, mające związek z autoimmunizacją. Podejrzewa się, że pokrewne białko, HLA-DQB1, naraziło osoby otrzymujące obecnie wycofaną szczepionkę przeciwko "świńskiej grypie" H1N1 na ryzyko rozwoju formy narkolepsji (częstego zasypiania wbrew woli w ciagu dnia), która prawdopodobnie jest wynikiem ataku autoimmunologicznego na neurony w mózgu.
Patogeny mogą wyzwalać reakcję immunologiczną także z powodu przypadkowego podobieństwa części z nich do ludzkich komórek. Na przykład S. pyogenes ma białko „M”, które naśladuje niektóre białka występujące w ludzkim sercu. Jest to zjawisko znane jako mimikra molekularna. W artykule z czerwca 2020 roku Shoenfeld i jego współpracownicy odkryli podobieństwa między licznymi krótkimi sekwencjami białka kolców SARS-CoV-2, którego wirus używa, aby dostać się do komórki, a ludzkimi białkami. Inni ostrzegają jednak, że może to nie mieć znaczących skutków. – Nie chodzi o to, że mimikra patogenów nie istnieje – mówi Brian Wasik, wirusolog z Cornell University w Ithaca w Nowym Jorku. – Ale większość przypadków takiej mimikry została zdefiniowana na podstawie testów laboratoryjnych reakcji białek na na przeciwciała.
Inna teoria głosi, że stan zapalny wywołany infekcją może pobudzić układ odpornościowy do błędnego postrzegania zawartości zniszczonych komórek jako "obcego" i wytworzenia autoprzeciwciał przeciwko tym fragmentom komórek. Lee, który badał aneksynę A2 – twierdzi, że dowody na to, że infekcje mogą powodować autoimmunizację, nie są przedmiotem wystarczającej uwagi. – Powinno skłonić nas do przemyślenia dziesiątek, jeśli nie setek chorób.
Jeśli autoimmunizacja może odgrywać rolę w ryzyku zachorowania na COVID-19 lub jego skutkach, może to mieć konsekwencje terapeutyczne. Casanova twierdzi, że w przypadkach, w których istniejąca wcześniej autoimmunizacja przeciwko interferonowi może narazić ludzi na większe ryzyko zachorowania, badania krwi na obecność autoprzeciwciał, które stają się coraz bardziej dostępne w laboratoriach badawczych i szpitalach uniwersyteckich, mogą pomóc w ich identyfikacji.
Casanova sugeruje, że ludzie zakażeni SARS-CoV-2 mogliby otrzymać (możliwie jak najwcześniej) suplementację interferonem-β, który nie jest tak podatny na atak ze strony układu odpornościowego, jak inne interferony. W listopadzie ubiegłego roku wstępne badanie wykazało, że wziewna forma interferonu-β wydawała się poprawiać stan kliniczny osób z COVID, co skłoniło do podjęcia szerszej próby tej terapii.
Zamienniki interferonu podnoszą aktywność osłabionego układu odpornościowego. Ale jeśli autoprzeciwciała atakują narządy takie jak płuca i mózg, korzystne może być obniżenie odporności.
Zanim naukowcy skupili się na autoprzeciwciałach, ich wysiłki koncentrowały się na powstrzymywaniu burzy cytokin za pomocą steroidów takich, jak deksametazon lub leków na zapalenie stawów - tocilizumabu i sarilumabu. WHO „zdecydowanie zaleca” teraz stosowanie deksametazonu w ciężkich przypadkach COVID-19., a w Wielkiej Brytanii stosuje się leki na zapalenie stawów w ciężkiej postaci choroby, ponieważ z badań klinicznych wynika, że zmniejszają one odsetek zgonów na oddziałach intensywnej terapii.
"Ci pacjenci są po prostu sfrustrowani"
Niezależnie od tego, czy chodzi o stłumienie burzy cytokin, czy walkę z autoimmunizacją, podawanie leków musi być starannie zaplanowane, aby nie przeszkadzały w walce organizmu z SARS-CoV-2. Leki immunosupresyjne o szerokim spektrum działania zwiększają podatność na infekcje. Niektóre firmy prowadzą prace przedkliniczne nad opracowaniem inżynierii molekularnej, która pozwoliłaby tłumić odporność bardziej selektywnie.
Lee zwraca uwagę, że jeśli autoprzeciwciała przeciwko aneksynie A2 i innym białkom okażą się być konsekwencją COVID-19, sensowne może być zbadanie, co się dzieje, gdy osocze pacjenta przechodzi przez proces, który usuwa te przeciwciała przed powtórnym przetoczeniem osocza.
Czy autoimmunizacja jest również powiązana z długotrwałym COVID? – Przede wszystkim nie wiemy, czy te autoprzeciwciała przyczyniają się do długiego trwania COVID, ale jeśli tak, to jak długo będą działały? Jak długo organizm będzie je produkował? – wskazał Ring.
Ring ma nadzieję, że badania nad w końcu przyniosą odpowiedzi bardzo potrzebne osobom z autoimmunizacją po wirusie, w tym z COVID-19. – Ci pacjenci są po prostu sfrustrowani – mówił. – Ich lekarze im nie wierzą, więc otrzymują skierowania do psychologa. Móc powiedzieć tym ludziom, że mają prawdziwą chorobę i wyjaśnić, co ją powoduje – to byłoby naprawdę znaczące.