Dr Hałaburda: Profilaktyka, która ratuje przeszczep szpiku
Czym są przeszczepienia allogeniczne komórek krwiotwórczych szpiku i na czym polega specyfika pacjentów do nich kwalifikowanych?
Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawców stanowi standardowe leczenie chorób nowotworowych i nienowotworowych układu krwiotwórczego. Transplantacja komórek krwiotwórczych od dawcy jest konieczna do zmaksymalizowania szans na wyleczenie pacjentów poddawanych uprzednio leczeniu, na które poniesiono znaczące nakłady finansowe. Zgodnie z danymi Poltransplantu w większości (65 proc.) przypadków są to pacjenci, u których jest to konieczny element leczenia ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfoblastycznej lub zespołów mielodysplastycznych.
Co jest warunkiem powodzenia transplantacji?
Z jednej strony są to czynniki związane z biologią choroby, którą chcemy wyleczyć, z drugiej czynniki związane z pacjentem, ponieważ należy pamiętać, że wiek pacjentów, których poddajemy obecnie transplantacji, jest znacznie wyższy, niż było to 10–15 lat temu. W związku z tym choroby towarzyszące pacjenta są istotnym czynnikiem ograniczającym możliwość wykonania transplantacji czy też ograniczającym prawdopodobieństwo powodzenia transplantacji. Kolejnymi czynnikami, które wypływają na powodzenie transplantacji, są powikłania związane z samą procedurą, a jest ich bardzo wiele. Tak więc pacjenci kwalifikowani do allo-HSCT to grupa, u której czynnikiem decydującym o powrocie do zdrowia i aktywności życiowej bądź zawodowej pozostaje powodzenie przeszczepienia.
Które powikłania są najgroźniejsze i zmniejszają szanse na przeżycie pacjenta po przeszczepie allogenicznym?
Najpoważniejszym powikłaniem po przeszczepie – także komórek krwiotwórczych szpiku kostnego – które, nieleczone, może doprowadzić nawet do śmierci, jest choroba nazywana przeszczepem przeciwko gospodarzowi (GVHD). Choroba, a raczej reakcja organizmu. Do przeszczepu przeciw gospodarzowi dochodzi bowiem wtedy, gdy limfocyty T dawcy rozpoznają organizm biorcy jako obcy i zaczynają go atakować, doprowadzając do jego niszczenia. Drugą bardzo dużą grupą powikłań są infekcje. Trzeba pamiętać, że poddając pacjenta transplantacji, niszczymy prawie zupełnie jego układ odpornościowy, w związku z tym pacjentowi zagrażają nawet takie bakterie, wirusy czy grzyby, z którymi my, zdrowi, żyjemy w symbiozie, nie są dla nas groźne. Sytuacja się diametralnie zmienia, gdy poddamy chorego zabiegowi zniszczenia jego układu odpornościowego, a musimy to zrobić przed transplantacją szpiku, to jest warunek, by przeszczepione komórki się przyjęły, ale to się wiąże z ryzykiem powikłań infekcyjnych. Najczęstszym z powikłań wirusowych jest reaktywacja CMV, czyli wirusa cytomegalii. To wirus, którym mogliśmy być zainfekowani w przeszłości, ale gdy mieliśmy zdrowy układ odpornościowy, infekcja mogła mieć łagodny przebieg albo nie dać żadnych objawów Wirus natomiast przetrwał w stanie latentnym, czyli uśpionym. Genom wirusa znajdował się w komórce, a jego ekspresja była mocno ograniczona. Na skutek zahamowania funkcji układu odpornościowego ten wirus uległ reaktywacji, a układ odpornościowy nie miał już zdolności do kontrolowania jego replikacji.
Jak wielkim problemem przy przeszczepianiu komórek krwiotwórczych szpiku są infekcje?
Zakażenia dotyczą ponad 80 proc. pacjentów po allo-HSCT i są one dominującą przyczyną zgonu w okresie pierwszych 100 dni po allo-HSCT. Według danych z rejestru EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) 24 proc. zgonów w tym okresie jest spowodowanych przez infekcje, z czego bardzo istotny problem stanowią infekcje wirusem CMV.
Dlaczego to jest tak niebezpieczne?
Ponieważ CMV może spowodować objawowe zakażenie w postaci np. zapalenia płuc czy jelita. Co więcej, uważa się, że rezerwuarem tego wirusa są macierzyste komórki krwi, znajdujące się w szpiku kostnym, w związku z tym, jeżeli on ulega reaktywacji i zakazi te komórki krwiotwórcze, które przeszczepiamy od dawcy, to może doprowadzić do tego, że ten przeszczep się nie powiedzie. Wystąpienie reaktywacji CMV jest szczególnie niebezpieczne we wczesnym okresie po przeszczepieniu szpiku, kiedy pacjent, pozbawiony własnego układu immunologicznego, jest najbardziej narażony na ryzyko powikłań infekcyjnych i zgonu. To zagrożenie wykrywamy u 60– 70 proc. pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa. W wypadku wykrycia, że wirus się namnaża, stosujemy leczenie wyprzedzające. Dysponujemy dwoma lekami, które są w stanie zahamować replikację tego wirusa, niestety, choć są to leki skuteczne, to są również bardzo toksyczne. Jeden wykazuje silne działanie mielosupresyjne, czyli hamujące działanie szpiku kostnego. Możemy więc spodziewać się problemów związanych z prawidłową regeneracją hematologiczną. Drugi lek z kolei jest nefrotoksyczny, czyli uszkadza nerki. U części pacjentów możemy więc doprowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Do momentu dopuszczenia w styczniu 2018 r. przez Europejską Agencję Leków do obrotu produktu leczniczego Prevymis (letermowir) nie było możliwości stosowania profilaktyki CMV u pacjentów po allo-HSCT. Pojawił się jednak lek, który ma ugruntowaną skuteczność w zapobieganiu infekcjom wywołanym reaktywacją wirusa CMV. Lek wyjątkowy, bo działa wyłącznie na specyficzny enzym wirusa, nie wpływając na funkcje ludzkich enzymów, tak jak robią to leki stosowane w leczeniu wyprzedzającym. W tym momencie działamy profilaktycznie, zapobiegając reaktywacji tego wirusa i skutkom tej infekcji. Czy to przełom w leczeniu powikłań po transplantacji szpiku? W moim przekonaniu tak, ponieważ dane EBM wskazują, że wystąpienie wiremii CM V na poziomie ≥250 IU/ml związane jest z niemal 20-krotnym wzrostem ryzyka wczesnego zgonu z dowolnej przyczyny w okresie 60 dni po transplantacji. Dzięki temu, że unikamy stosowania leków, które mają hamować replikację wirusa, ale są bardzo toksyczne dla pacjenta, a dajemy lek, który stanowi skuteczną profilaktykę i nie ma praktycznie działań niepożądanych, przebieg potransplantacyjny jest u chorych lepszy, niż bywało to wcześniej.
Co można zyskać dzięki temu w profilaktyce zakażeń CMV?
Na pewno lepsze wyniki transplantacji, mniejszą chorobowość i mniejszą śmiertelność pacjentów po transplantacji z powodu powikłań. Działając profilaktycznie, hamujemy reaktywację wirusa cytomegalii, a trzeba wiedzieć, że reaktywacja CMV indukuje nawet w niektórych przypadkach chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi. Profilaktyka letermowirem sprawia, że wczesny okres poprzeszczepowy przebiega znacznie lepiej, skrócony jest pobyt pacjenta w szpitalu, zmniejsza się ryzyko późniejszych powikłań i ponownych hospitalizacji.
Jak stosowanie letermowiru przekłada się na całkowite efekty leczenia? Co mówią wyniki obserwacji?
Wyniki niektórych obserwacji opisanych w literaturze medycznej wskazują na poprawę przeżycia tych pacjentów po transplantacji, którzy otrzymują profilaktykę CM V letermowirem. To stosunkowo nieduże grupy chorych, ale nawet jak taka grupa nie osiąga znamienności statystycznej, jeśli chodzi o poprawę przeżywalności, to można przypuszczać, że gdyby te grupy były odpowiednio duże, to ta znamienność statystyczna byłaby osiągnięta. Tym niemniej kilkunastoprocentowa poprawa przeżycia to ogromny pozytywny efekt.
Czy można powiedzieć, że w wypadku letermowiru mamy do czynienia z innowacją?
Bezwzględnie tak, bo do tej pory nie było takiego leku przeciwwirusowego, który mogliśmy bezpiecznie stosować profilaktycznie u chorych po transplantacji szpiku, przeciwdziałając replikacji wirusa cytomegalii, a raz jeszcze przypomnę, że to zakażenie jest najczęściej występującym wirusowym powikłaniem infekcyjnym po transplantacji szpiku.
Czy biorąc pod uwagę rekomendacje kliniczne, wyniki badań i obserwacji w rzeczywistej praktyce, profilaktyka letermowirem powinna stanowić standardowe postępowanie po allogenicznym przeszczepieniu?
Zdecydowanie tak. Mówią o tym nawet zalecenia EBMT, gdzie letermowir w transplantacjach allogenicznych jest zalecanym postępowaniem profilaktycznym u chorych w trakcie procedury allotransplantacji komórek krwiotwórczych, o ile oczywiście ten chory jest serologicznie dodatni pod względem wirusa cytomegalii, czyli jest nosicielem tego wirusa. Jest to bezwzględnie lek, który poprawia rokowanie u wszystkich chorych, a szczególnie u pacjentów po 50. roku życia, których poddajemy transplantacji, a pacjenci w wieku 54–56 lat to dominująca grupa chorych. Z różnych powodów, często występujących chorób towarzyszących, zwłaszcza starsi pacjenci są narażeni na liczne powikłania w trakcie tej procedury i po jej wykonaniu. Zastosowanie letermowiru w sposób jednoznaczny zmniejsza ryzyko nakładania się zakażenia CM V na istniejące u nich powikłania. Bardzo bym chciał, by ten lek stał się dostępny dla naszych pacjentów, bo doświadczenia kliniczne opisywane w literaturze są bardzo dobre. Nie bardzo rozumiem, dlaczego akurat polscy pacjenci mieliby być w gorszej sytuacji aniżeli pacjenci w większości krajów Unii Europejskiej, gdzie lek jest refundowany i jest dostępny.
rozmawiała Maria Zawała
dr n. med. Kazimierz Hałaburda – kierownik Kliniki Transplantacji Komórek Krwiotwórczych w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Wywiad ukazał się w Do Rzeczy o Zdrowiu/ maj 2021