Badania pokazują kluczową rolę epigenetyki w ciężkości przebiegu COVID-19

W oparciu o tę wiedzę będzie można nie tylko tworzyć zupełnie nowe testy diagnostyczne, ale także identyfikować pacjentów najbardziej zagrożonych ciężkim przebiegiem choroby i projektować innowacyjne metody leczenia.

W badaniu, którego preprint właśnie się ukazał (https://ssrn.com/abstract=4104285), przyjrzano się czterem dużym grupom pacjentów: dwóm z Ameryki, jednej z Hiszpanii i jednej z Polski, ze Szczecina – w sumie ponad 700 osobom.

Wszystko po to, aby odpowiedzieć na pytanie: jak znaleźć tego pacjenta, który przejdzie COVID-19 ciężko, będzie wymagał intubacji i intensywnej opieki medycznej. Co odróżnia go od osób, u których infekcja przebiegnie skąpo- lub bezobjawowo?

– Wiemy oczywiście, że ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 zwiększa się przy niektórych chorobach towarzyszących, jak cukrzyca czy otyłość, oraz u ludzi w zaawansowanym wieku – mówi lider projektu dr hab. n. med. Tomasz K. Wojdacz, kierownik Samodzielnej Pracowni Epigenetyki Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie i profesor Uniwersytetu w Aarhus w Danii. – Ale mimo tego widzimy przecież, że także młode, zdrowe osoby umierają na COVID-19, z kolei niektórzy z grup ryzyka przechodzą go bardzo łagodnie. Musi kryć się więc za tym coś więcej – mówi.

Czy to sam wirus SARS-CoV-2 indukuje zmiany epigenetyczne?

Już w zeszłym roku grupa prof. Manela Estellera z Josep Carreras Leukaemia Research Institute w Barcelonie opublikowała wyniki badań, które pokazały, że we krwi chorych na COVID-19 występują zmiany epigenetyczne, na podstawie których można posegregować pacjentów co do ciężkości przebiegu choroby. Jednak badanie to nie mówiło nic na temat genezy owych zmian.

– Dlatego my postanowiliśmy ustalić: czy zmiany epigenetyczne pojawiły się dopiero w wyniku zakażenia, czy też były w genach już przed infekcją i jedynie korelują z ciężkim przebiegiem choroby, a także czy występują u pacjentów z podobnymi objawami klinicznymi, ale powodowanymi przez inne wirusy. Mówiąc inaczej: chcieliśmy sprawdzić, czy to sam wirus SARS-CoV-2 indukuje zmiany epigenetyczne – zaznacza.

W badaniu poza dr. Wojdaczem udział wzięło kilku bardzo znaczących polskich naukowców, m.in. prof. Miłosz Parczewski ze Szczecina – specjalista w dziedzinie chorób zakaźnych, prof. Bogusław Machaliński – rektor Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego czy prof. Dominik Strapagiel z Uniwersytetu Łódzkiego. Jeśli chodzi o instytucje zagraniczne zaangażowane w projekt, to były nimi: wspomniany wcześniej Josep Carreras Leukaemia Research Institute oraz University Hospital of Bellvitge w Hiszpanii.

Wojdacz: Byłem sceptyczny

– Na początku byłem dość sceptyczny, co do wyników tego badania, ponieważ przeważnie musi upłynąć sporo czasu zanim w genach dojdzie do zmian epigenetycznych pod wpływem kontaktu z czynnikiem je wywołującym – opowiada dr Wojdacz.

Okazało się jednak, że tak szybka reakcja jest możliwa. Jak wyjaśnia dr Wojdacz, wszystko najprawdopodobniej dlatego, że krew – której badanie dotyczyło – jest specyficzną tkanką. Większość komórek krwi dzieli się bardzo często; żyją stosunkowo krótko. Tymczasem większość komórek układu odpornościowego krążących w naszym krwiobiegu żyje krótko.

Wraz z zespołem porównał więc profile epigenetyczne komórek krwi od ponad 700 pacjentów z różnych regionów świata; i tych hospitalizowanych, i leczonych ambulatoryjnie, i zupełnie bezobjawowych, którzy mieli pozytywny wyniki testu PCR. – I potem patrzyliśmy czy te profile jakkolwiek korelują z ciężkością choroby – mówi. – Okazało się, że tak – dodał.

– Zidentyfikowaliśmy konkretne geny, których dotykają takie zmiany i – co najważniejsze – zbadaliśmy, czy i jak zmiany te wpływają na ekspresję genów. Bo pamiętajmy, że nie każda zmiana epigenetyczna skutkuje zmianą ekspresji genów. Znamy masę przypadków, gdzie się tak nie dzieje. Ale z punktu widzenia rozwoju choroby najważniejsze są właśnie te zmiany, które skutkują także zmianą ekspresji genów, bo to produkty ekspresji genów, czyli białka, biorą bezpośredni udział w rozwoju choroby – dodaje dr Wojdacz.

Podsumowując, żeby udowodnić związek zmian epigenetycznych z rozwojem czy przebiegiem choroby trzeba dowieść, że wpływają one na ekspresję genów. – I my to zrobiliśmy – podkreśla naukowiec.

Zmiany epigenetyczne

Zmian, o których mowa, nie było dużo. – Tych najważniejszych zaledwie kilka. Dotyczyły genów, które biorą udział w odpowiedzi organizmu na infekcję SARS-CoV-2, a konkretnie specyficznych genów ze szlaków interferonowych – tłumaczy współautor badania.

– Co ważne – te konkretne zmiany epigenetyczne zachodzą u wszystkich pacjentów, którzy mieli kontakt z wirusem. Dosłownie wszystkich! Nawet nie tyle pacjentów, co po prostu wszystkich osób, bo są obecne także u bezobjawowych zakażonych, których przecież ciężko nazwać pacjentami – podkreśla. – Można więc śmiało stwierdzić, że są świetnymi biomarkerami COVID-19 – dodaje.

Jak mówi ekspert, ustalono bezsprzecznie, że wirus zmienia epigenetykę u wszystkich osób, z którymi się zetknął. Dlaczego więc jedni przechodzą infekcję ciężko, drudzy łagodnie, jeszcze inni wręcz bezobjawowo? Czym ludzie ci różnią się między sobą?

– Różnicą okazało się to, że choć zmiany epigenetyczne są obecne zawsze przy zakażeniu SARS-CoV-2, to tylko czasami powodują zmianę ekspresji genów. Innymi słowy: mają je wszyscy, ale tylko u części osób faktycznie zmieniają one aktywność pewnych genów. U pozostałych ekspresja tych genów w ogóle się nie zmienia. I to właśnie ci drudzy częściej trafiają na oddziały intensywnej opieki medycznej, wymagają intubacji itp. – wyjaśnia Tomasz Wojdacz.

Jakie wnioski?

Bardzo ciekawym odkryciem, do którego doprowadziło omawiane badanie, było również to, że zmiany epigenetyczne w genach komórek krwi, które spowodował SARS-CoV-2, są specyficzne dla tego konkretnego wirusa. Naukowcy sprawdzili, czy infekcje jakimiś innymi wirusami (koronawirusami lub rhinowirusami), wywołującymi takie same objawy jak SARS-CoV-2, mogą je powodować i okazało się, że nie.

– Czyli nie tylko pokazaliśmy, że SARS-CoV-2 te zmiany indukuje, ale również, że są one specyficzne dla tego konkretnego wirusa. A skoro są specyficzne, to znaczy, że mogą być nie tylko świetnymi biomarkerami pozwalającymi na identyfikowanie osób zakażonych, ale także potencjalnym celem dla opracowania nowych metod leczenia – podkreśla.

Jakie to mogą być metody? Dr Wojdacz wyjaśnia, że wystarczy w jakiś inny sposób uruchomić objęte zmianami epigenetycznymi geny u tych osób, u których same się nie aktywowały. Medycyna zna na to sposoby. – Najważniejsze, że wiemy już, które geny u pacjentów z COVID-19 należy uruchomić, aby uchronić ich przed ciężkim przebiegiem. Potencjalnie można to robić zapobiegawczo u każdego zakażonego – wyjaśnia.