Czy to prawda, że największy przełom w medycynie dokonuje się właśnie w leczeniu nowotworów krwi?
Postęp w hematoonkologii obserwujemy już od wielu lat. Pierwszy lek celowany w leczeniu nowotworów – imatynib – został zarejestrowany dwadzieścia lat temu. Trafił na okładkę „Time” jako „magiczna pigułka w leczeniu raka” i okazał się przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Zmienił całkowicie los pacjentów. Od tej pory już wielokrotnie okazywało się, że hamatoonkologia otwiera nowe sposoby leczenia przeciwnowotworowego. Obecnie można mówić o kolejnych przełomach: pierwszym z nich jest technologia CAR-T. Limfocyty T chorego poddaje się modyfikacji genetycznej tak, że rozpoznają one i niszczą komórki nowotworowe. To całkowicie nowe podejście do leczenia.
W Polsce na razie terapia CAR-T nie jest jeszcze dostępna dla pacjentów w ramach refundacji...
Dwa z produktów CAR-T zostały już zarejestrowane (w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B oraz ostrej białaczki limfoblastycznej). W Polsce toczy się obecnie dyskusja, jak je refundować: czy w ramach programów lekowych, czy z wykorzystaniem Funduszu Medycznego. Pierwsi pacjenci byli już w ten sposób leczeni, częściowo w ramach programów firm farmaceutycznych, częściowo lek był kupowany poprzez zbiórki publiczne dla konkretnego pacjenta. Niedawno został rozstrzygnięty grant Agencji Badań Medycznych na terapię CAR-T, która będzie tworzona w polskich ośrodkach: na pewno dzięki temu stanie ona bardziej dostępna dla pacjentów.
Drugim przełomem jest zastępowanie chemioterapii nowoczesnymi terapiami celowanymi oraz lekami wzmacniającymi efekt immunologiczny, takimi jak nowe przeciwciała monoklonalne lub tworzone w oparciu o nie nowe konstrukty: np. do przeciwciała jest dołączana toksyna (takim lekiem jest np. brentuximab vedotin, stosowany w chłoniaku Hodgkina i chłoniaku T-komórkowym). Innymi konstruktami są przeciwciała o podwójnej swoistości (np. blinatumomab w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej).
Na które z przełomowych leków czekają obecnie pacjenci w Polsce?
Jest ich wiele. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej bardzo poprawiła się w Polsce możliwość stosowania leków drobnocząsteczkowych: obecnie w nawrocie choroby jest możliwość stosowania ibrutynibu oraz wenetoklaksu w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym. Największe niezaspokojone potrzeby medyczne są w pierwszej linii leczenia. Polscy pacjenci mają dostęp do immunochemioterapii (połączenie chemioterapii z lekiem modulującym działanie układu odpornościowego – przyp. red.). To było optymalne leczenie kilka lat temu, jednak obecnie nie jest już zalecane dla pacjentów, którzy mają złe rokowanie. A są to chorzy z delecją chromosomu 17p i mutacją w genie TP53, a także pacjenci, którzy mają niezmutowane tzw. geny immunoglobulinowe. Dla nich optymalnym leczeniem w pierwszej linii byłoby połączenie wenetoklaksu z innym przeciwciałem monoklonalnym – obinutuzumabem.
Podczas niedawnego spotkania Medycznej Racji Stanu na temat chorób rzadkich była też mowa m.in. o chłoniaku z komórek płaszcza. Co to za podtyp chłoniaka?
Chłoniak z komórek płaszcza jest obecnie jednym z największych wyzwań hematoonkologii. Najczęściej ma agresywny przebieg, a u zdecydowanej większości chorych spodziewamy się szybkiego nawrotu choroby. U młodszych pacjentów w pierwszej linii leczenia stosujemy immunochemioterapię i przeszczepienie szpiku (u starszych nie możemy stosować przeszczepienia). Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami, powinniśmy jednak stosować inne leczenie, m.in. ibrutynib, dobrze znany z przewlekłej białaczki limfocytowej. Na szczęście jest on w Polsce dostępny dla chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza w ramach RDTL (ratunkowego dostępu do technologii lekowych). Kilkudziesięciu pacjentów rocznie otrzymuje indywidualną zgodę na takie leczenie, jednak procedury RDTL są długotrwałe. Chcielibyśmy, żeby dostępność była prostsza i szersza w programie lekowym. Byłoby to też tańsze dla systemu ochrony zdrowia, gdyż ministerstwo zawsze negocjuje z firmami warunki finansowania terapii w programach lekowych.
Pacjenci cieszyli się w 2019 roku z refundacji kilku nowych leków w szpiczaku. Co pewien czas pojawiają się jednak informacje o kolejnych „cegiełkach”, ważnych w leczeniu tej choroby…
Dwa tygodnie temu została zarejestrowana kolejna (już dwunasta!! – włączając bortezomib i talidomid) nowoczesna cząsteczka w leczeniu szpiczaka. Widzimy ogromny postęp w leczeniu tego nowotworu, jednak rzeczywistość w Polsce jest nieco inna. Mimo pozytywnych zmian z 2019 r., z których nasi pacjenci bardzo skorzystali, mamy dziś dostęp tylko do czterech nowoczesnych leków (nie licząc talidomidu i bortezomibu). Źle wygląda sytuacja pacjentów w pierwszej linii – nie mamy obecnie dostępu do żadnego z nowych schematów terapeutycznych, a jest już ich kilka. Potrzebna jest np. możliwość zastosowania lenalidomidu z deksametazonem (to schemat doustny dla pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia); lenalidomidu z deksametazonem i bortezomibemem dla pacjentów wysokiego ryzyka cytogenetycznego oraz damatumumabu z bortezomibem i deksametazonem dla pacjentów zakwalifikowanych do przeszczepienia. Każda z grup chorych mogłaby być lepiej leczona w pierwszej linii, co przełożyłoby się na przedłużenie czasu do kolejnej terapii, a patrząc dalekosiężnie – na przedłużenie czasu całkowitego przeżycia.
Czekamy również na zmiany w nawrocie choroby, ponieważ zapisy programów lekowych mają duże ograniczenia. Przykładem jest np. schemat z karfilzomibem; mogą z niego korzystać tylko wybrani pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia szpiku. Tymczasem do przeszczepienia kwalifikuje się tylko 30 proc. pacjentów, a kryteria programu lekowego jeszcze tę grupę zawężają. Jako grupa ekspertów pisaliśmy do ministra zdrowia prośbę o rozszerzenie możliwości leczenia o kolejne grupy pacjentów, m.in. w schemacie dwulekowym, co byłoby ważne szczególnie dla chorych, którzy nie mogą mieć przeszczepionego szpiku, a nie odpowiadają na leki immunomodulujące lub mają po nich szybki nawrót choroby.
Brakuje również możliwości leczenia pacjentów tzw. wysokiego ryzyka cytogenetycznego (schematem z iksazomibem, lenalidomidem i deksametazonem). To unikalne połączenie, ponieważ niweluje wysokie ryzyko szybkiego nawrotu choroby u tych chorych. Poza tym jest to terapia doustna, co jest istotne zwłaszcza w okresie pandemii, kiedy powinniśmy preferować wszystkie sposoby leczenia, które nie wymagają pobytu w szpitali.
W nowotworach hematologicznych terapie są dla pacjenta dobierane indywidualnie?
Indywidualizacja leczenia uwzględnia już nie tylko stan ogólny i wiek pacjenta, ale diagnostykę molekularną, cytogenetyczną. Często jesteśmy w stanie dokładnie ocenić, jakie jest rokowanie pacjenta i jakie leczenie możemy mu zaproponować.
Czy to znaczy, że dziś, gdy pacjent słyszy diagnozę nowotworu hematologicznego, nie musi obawiać się, że to będzie choroba, która szybko skończy się zgonem?
Ogólnie przeżycia pacjentów bardzo się wydłużają, np. w szpiczaku czas przeżycia dzięki nowym terapiom w ostatnich latach wydłużył się niemal trzykrotnie. Największym wyzwaniem jest ostra białaczka szpikowa; tu mimo że też pojawiają się nowe terapie, to wciąż daleko nam do przełomu.
Jednak sytuacja pacjentów hematoonkologicznych bardzo pogorszyła się w okresie epidemii COVID-19. Jest ogromny problem opóźnień w diagnostyce. Choroba już w momencie diagnozy jest uogólniona, wiąże się z dużymi dysfunkcjami układu odpornościowego. Dane z Wielkiej Brytanii dotyczące pacjentów chorych na szpiczaka zarażonych COVID były wręcz dramatyczne: śmiertelność w wyniku zakażenia wynosi powyżej 50 proc. Duża analiza z USA, Brazylii i Europy pokazywała śmiertelność pacjentów hematoonkologicznych na poziomie 35-60 proc. Bardzo trudna jest sytuacja pacjentów po przeszczepianiu szpiku: dotychczas procedury przeszczepiania uznawane były uznawane za bardzo bezpieczne, śmiertelność okołoprzeszczepowowa wynosiła ok. 1. proc. Obecnie to aż 30 proc., jeśli pacjent będzie miał infekcję COVID. Chorzy na nowotwory krwi to grupa najbardziej narażona na ciężki przebieg choroby, stąd nasze apele do Ministerstwa Zdrowia, żeby jak najszybciej ją zaszczepić. Najlepiej, żeby chory był zaszczepiony jeszcze przed rozpoczęciem leczenia, jeśli to tylko możliwe.
Prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej UM w Lublinie, kieruje Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im św. Jana z Dukli, prezes Stowarzyszenia Hematologia Nowej Generacji