Prof. Maciej Krzakowski o leczeniu raka płuca w Polsce: jest poprawa?

Jakie są najnowsze trendy w leczeniu zaawansowanego raka płuca?

Wiadomo, że niedrobnokomórkowy raka płuca jest nowotworem bardzo zróżnicowanym pod względem charakteru zaburzeń genetycznych. Najbardziej obiecującym kierunkiem jest identyfikowanie zaburzeń genetycznych (mutacje, fuzje i inne aberracje), które mogą być celem ukierunkowanego leczenia. Są już przykłady wspomnianego podejścia – rearanżacja genu ROS1 lub fuzja genu NTRK może wskazać właściwy lek. Kwestią czasu jest rozszerzenie wskazań i wprowadzenie leków skutecznych w bardzo niewielkich populacjach chorych. Warunkiem jest jednak szersze wykorzystanie sekwencjonowania nowej generacji.

Drugim – niezwykle uzasadnionym – kierunkiem badawczym jest poszukiwanie bardziej optymalnych czynników predykcyjnych dla immunoterapii, ponieważ stopień ekspresji PD-L1 nie jest w pełni wartościowy (ekspresja zmienia się w czasie i często różni się w zmianie pierwotnej oraz przerzucie lub w różnych częściach jednej zmiany). Prawdopodobnie istnieje wiele czynników (są one tylko częściowo znane), które wpływają na stopień korzyści z zastosowania immunoterapii u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca.

Czy immunoterapia ma szanse zrewolucjonizować leczenie zaawansowanego raka płuca i wpłynąć na spadek śmiertelności?

Rewolucja oznacza – z definicji – znaczne zmiany zachodzące w krótkim czasie. W odniesieniu do wartości immunoterapii w onkologii, w tym w przypadku raka płuca bardziej właściwe jest użycie określenia ewolucja (czyli zmiany zachodzące stopniowo w dłuższym czasie). Wiedza na temat immunologicznych uwarunkowań nowotworów rozwija się przez wiele lat, nadal nie mamy jeszcze pełnej znajomości wszystkich czynników warunkujących korzyści i toksyczności związane z immunoterapią za pomocą inhibitorów punktów kontrolnych.

Ewolucja jest jednak niewątpliwa. Immunoterapia jest skuteczniejsza pod względem wskaźników przeżycia w porównaniu do chemioterapii. Jest też leczeniem ogólnie lepiej tolerowanym. Oczywiście, immunoterapia też może mieć działania niepożądane, są one jednak zdecydowanie rzadsze niż w przypadku chemioterapii. W badaniach rejestracyjnych proporcja poważnych działań niepożądanych – czyli w stopniu trzecim, czwartym – po chemioterapii oraz po immunoterapii, wynosiła 55 proc. do 10-15 proc. To znaczy, w przypadku chemioterapii 55 proc. chorych miało poważne działania uboczne związane z leczeniem, a w przypadku immunoterapii – 10-15 proc.

Nadal jednak korzyści z immunoterapii odnosi jedynie część chorych. Należy też pamiętać, że stosowanie immunoterapii pozwala opóźnić – często bardzo znacznie – progresję choroby, nie prowadzi jednak do trwałego wyleczenia. Poprawienia rokowania chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca należy w związku z tym oczekiwać dzięki wykorzystaniu immunoterapii stosowanej łącznie z metodami leczenia miejscowego (leczenie chirurgiczne i radykalna radioterapia). Przykładem jest stosowanie konsolidującej immunoterapii po radiochemioterapii równoczesnej u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowego zaawansowania. Obecnie prowadzone są badania nad kojarzeniem immunoterapii z leczeniem chirurgicznym.

U jak wielu chorych można zastosować leki immunologiczne?

Na możliwość pełnego wykorzystania immunoterapii w raku płuca mają wpływ problemy z diagnostyką. W przypadku pierwszej linii leczenia konieczna jest ocena ekspresji czynnika PDL-1. Z tym w Polsce nie jest najlepiej, i na pewno ta sytuacja powinna się zmienić. Bardzo dobre efekty mogłoby dać również zastosowanie immunoterapii we wcześniejszych etapach leczenia raka płuca po radio- i chemioterapii w leczeniu konsolidującym.

Od kilku miesięcy jest możliwe w Polsce stosowanie pembrolizumabu w pierwszej linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Jakie to ma znaczenie dla chorych?

Zastosowanie pembrolizumabu w ramach monoterapii podczas pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdzono ekspresję PD-L1 w 50 proc. lub większym odsetku komórek nowotworu, wydłuża ponad 2-krotnie medianę czasu przeżycia całkowitego przy lepszej tolerancji, w porównaniu do chemioterapii (medianyodpowiednio – 30 i 14 miesięcy). Korzyść jest niewątpliwa, jednak dotyczy to jedynie chorych z wysoką ekspresją PD-L1.

Na zjazdach ASCO (American Society of Clinical Oncology) i AACR (American Association for Cancer Research) w 2018 r. mówiono o wynikach badań dotyczących stosowania pemrolizumabu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca. Co wyniki oznaczają dla lekarzy i pacjentów?

Jeżeli chodzi o łączne stosowanie chemioterapii i immunoterapii pembrolizumabem, to uważam wyniki badań za obiecujące. Wyniki wspomnianych badań nie stanowią jednak – według mnie – podstawy do zmieniania zasad leczenia. Przyczyną jest fakt, że w badaniach porównano immunochemioterapię z chemioterapią, natomiast już wcześniej było wiadomo, że wyłączna immunoterapia jest bardziej wartościowa niż chemioterapia. Należałoby zgodnie z logiką porównać immunochemioterapię z immunoterapią. Niestety możemy jedynie dokonać pośredniego porównania immunochemioterapii i immunoterapii, co nie jest wartościową metodą badawczą – porównanie sugeruje podobne wyniki.

Przez ostatni rok możliwości leczenia w Polsce raka płuca bardzo się zmieniły, pojawiło się kilka nowych leków. Jak ocenia pan obecnie funkcjonujący program leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca?

Programy lekowe powinny opierać się na naukowo potwierdzonych faktach (wyniki prospektywnych badań). Kształt wszystkich programów lekowych jest wypadkową postępu w zakresie oceny wartości poszczególnych technologii przez AOTMiT i Ministerstwo Zdrowia, co zależy w znacznym stopniu od stanowiska podmiotów odpowiedzialnych (producenci leków). Obecnie obowiązujący program lekowy w niedrobnokomórkowym raku płuca – biorąc pod uwagę naukowe uzasadnienia – zawiera większość możliwości terapeutycznych. Uważam, że brakuje w programie optymalnego leku anty-ALK w pierwszej linii leczenia chorych na nowotwór z rearanżacją genu ALK oraz leczenia ukierunkowanego u chorych z mutacją w genie BRAF. Wymienione grupy chorych są niewielkie pod względem liczbowym. Mam również nadzieję, że dostępne będą w niedługim czasie potwierdzenia wartości konsolidującej immunoterapii po radiochemioterapii równoczesnej w miejscowo zaawansowanym raku niedrobnokomórkowym oraz wartości inhibitora EGFR trzeciej generacji w pierwszej linii leczenia chorych z mutacją w genie EGFR. Pamiętać jednak należy, że ewolucja wiedzy na temat możliwości leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca powoduje stałe powiększanie się spektrum możliwości terapeutycznych.

Jakie są niezbędne zmiany systemowe, by zmniejszyć śmiertelność z powodu raka płuca?

Najważniejsze jest zmniejszenie narażenia na działanie szkodliwych czynników dymu tytoniowego. Umieralność z powodu raka płuca maleje w tych krajach (np. USA), w których mieszkańcy palą mniej papierosów, na skutek działań systemowych. Wszystkie inne działania mają charakter wtórny.

Czy zaawansowany rak płuca ma szansę stać się chorobą przewlekłą, tak jak np. rak piersi?

Zaawansowany rak płuca – szczególnie niedrobnokomórkowy – już obecnie u części osób jest chorobą przewlekłą. Cytowane wyniki badań nad immunoterapią wskazują na podwojenie mediany czasu przeżycia całkowitego. Podobna sytuacja dotyczy chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z aktywującymi mutacjami w genie EGFR. Odpowiednie postępowanie pozwala u niektórych chorych uzyskać przeżycie wynoszące ponad 2 lata lub dłuższe. Niestety, nadal są podgrupy chorych, u których rokowanie jest bardzo niekorzystne.

Nowe leki, nowe opcje terapeutyczne, dają jednak chorym nadzieję na dłuższe życie.

Dla chorych najbardziej optymistyczne jest to, że jest pole manewru, są różne leki, jest możliwe indywidualizowanie postępowania. Gdybyśmy dysponowali tylko jedną opcją leczenia, byłoby to trudne dla chorego, gdyż jeśli leczenie by się nie powiodło, to nie mielibyśmy już nic. Jeśli mamy coś w zanadrzu, to dla chorego jest to kolejna szansa.

Prof. Maciej Krzakowski, krajowy konsultant w dziedzinie onkologii klinicznej, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii - Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Artykuł został opublikowany w Do Rzeczy o Zdrowiu, marzec 2019