Katarzyna Pinkosz: Terapia CAR-T została określana mianem przełomu w onkologii, zwłaszcza w hematoonkologii. Wielu pacjentów wiąże z nią ogromne nadzieje. Novartis jako pierwsza firma zarejestrował tę terapię jako lek. Jak długo trwały prace nad opracowaniem tej technologii i na czym polega jej innowacyjność?
Avi Matan: W hematoonkologii pojawiały się leki, które zmieniły bieg niektórych chorób, przekształcając je ze śmiertelnych w przewlekłe. Dobrym przykładem jest imatynib w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Rozwój terapii CAR-T to kolejny krok milowy dający pacjentom nadzieję.
Technologia CAR-T była rozwijana przez wiele lat. Firma Novartis nawiązała współpracę z Uniwersytetem w Pensylwanii w celu dalszego badania, opracowania i komercjalizacji terapii komórkami CAR-T. Dzisiaj za sukcesem CAR-T stoi nauka w połączeniu z siłą ludzkiego organizmu. To „żywy lek” wytwarzany indywidualnie dla danego pacjenta poprzez przeprogramowanie komórek układu odpornościowego.
Co to znaczy „żywy lek”?
Organizm każdego dnia wytwarza komórki nieprawidłowe, które układ odpornościowy rozpoznaje i zwalcza. To właśnie limfocyty T identyfikują cząsteczki typowe dla nowotworu. Bywa, że system zawodzi i nowotwór wymyka się spod kontroli układu odpornościowego. Mechanizm terapii CAR-T polega na tym, aby uzbroić limfocyty T w narzędzia zdolne do walki – przetransportowane z powrotem do krwi stają się indywidualnie przygotowanym dla danego pacjenta lekiem.
Terapia CAR-T jest stosowana u chorych, u których wszystkie dotychczasowe opcje leczenia zawiodły, którzy praktycznie nie mieli szans na życie. Efekty zastosowania tej terapii w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej: 62 proc. przeżyć bez nawrotu po 24 miesiącach, wydają się wręcz rewelacyjne…
Rzeczywiście, CAR-T to terapia „ostatniej szansy”. Wyniki badań są bardzo obiecujące. To zmiana perspektywy dla pacjentów, którym obecnie medycyna nie może zaoferować nic więcej, a standardy terapeutyczne są nieskuteczne. Eksperci mówią o terapii CAR-T, że jest to nadzieja dla pacjentów bez nadziei. Działanie terapii pokazuje historia pierwszej pacjentki, u której w wieku pięciu lat zdiagnozowano ostrą białaczkę limfoblastyczną – najczęstszy u dzieci, agresywny, zagrażający życiu nowotwór krwi. Po wyczerpaniu wszystkich opcji leczenia włączono ją do badania klinicznego z zastosowaniem CAR-T. Dzisiaj Emily ma 14 lat i od siedmiu lat pozostaje w remisji. Jest zdrową i aktywną nastolatką.
Czy Novartis prowadzi kolejne badania nad zastosowaniem terapii CAR-T także w innych nowotworach? Czy może ona stać się w pewnym sensie terapią uniwersalną?
CAR-T to przede wszystkim terapia -indywidualna. Na świecie trwa wiele badań klinicznych z CAR-T i możemy jedynie mieć nadzieję, że jej działanie okaże się skuteczne w walce z innymi rodzajami nowotworów. W 2019 r. Novartis rozpoczyna siedem badań z zastosowaniem CAR-T, nowych lub rozszerzonych wskazań w leczeniu drugiej linii chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych, ostrej białaczki limfoblastycznej wysokiego ryzyka u dzieci, chłoniaka grudkowego, chłoniaka nieziarniczego u dzieci. Będziemy podejmować próby zastosowania CAR-T w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B w połączeniu z ibrutynibem i z pembrolizumabem. Aktywnie badamy również kombinacje, takie jak łączenie różnych CAR-T.
Jakie są ograniczenia i niebezpieczeństwa zastosowania terapii CAR-T? Czy jest to terapia dla każdego? Jakich skutków ubocznych należałoby się obawiać?
Szczególny, zindywidualizowany charakter terapii komórkowej CAR-T i bezwzględna konieczność zapewniania najwyższego bezpieczeństwa pacjentom wymagają odpowiedniej infrastruktury i dobrze przygotowanego zespołu specjalistów. Podanie CAR-T wiąże się np. z opanowaniem działań niepożądanych. Chorzy, którzy kwalifikują się do podania CAR-T, są każdorazowo informowani o ryzyku i schemacie działania terapii. W wyniku intensywnej aktywacji immunologicznej i uwolnienia znacznej liczby cytokin może dojść do obrzęku płuc czy gorączki. Wówczas dobrze przygotowany zespół lekarzy i odpowiednie leki starają się te objawy odwrócić.
Proces certyfikacji i dostosowania do norm ośrodków, w których odbywa się leczenie terapią CAR-T, jest globalnie uniwersalny. Polskie ośrodki, które są na liście ośrodków europejskich CAR-T, również go przechodzą. Prowadzone są już szkolenia, aby umożliwić możliwie szybki i bezpieczny dostęp pacjentów do terapii. W Polsce chętnie wspieramy też wymianę wiedzy z bardziej doświadczonymi ośrodkami i współpracę między ośrodkami polskimi i zagranicznymi.
Terapia CAR-T nie jest typowym lekiem. Nazywa się ją „produktem leczniczym terapii zaawansowanej, przygotowanym na potrzeby każdego pacjenta”. Co to właściwie oznacza?
Terapia CAR-T jest przygotowywana indywidualnie dla każdego pacjenta poprzez przeprogramowanie jego własnych komórek układu odpornościowego. W praktyce wygląda to tak, że w specjalistycznym procesie filtrowania krwi (leukaferaza) izolowane są leukocyty, w tym limfocyty T. Następnie są one zamrażane i przekazywane do laboratorium w celu modyfikacji. Za pomocą wektora wirusowego limfocyty T zostają genetycznie zaprogramowane tak, aby rozpoznawały komórki nowotworu. Następnie nowo utworzone komórki CAR-T ulegają namnażaniu i trafiają z powrotem do krwi pacjenta. Tak zaprogramowane komórki CAR-T są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe, przyłączyć się do nich i aktywnie je zniszczyć.
Czy w badaniach klinicznych nad terapią CAR-T uczestniczyli polscy badacze i polskie ośrodki?
Globalne badania rejestracyjne były prowadzone w bardzo wąskim gronie wysoce wyspecjalizowanych, spełniających restrykcyjne kryteria ośrodkach. ELIANA, czyli badanie nad terapią CAR-T z udziałem pediatrycznych pacjentów cierpiących na ostrą białaczkę limfoblastyczną, zostało przeprowadzone w 25 ośrodkach z 11 krajów (w Europie: Austria, Belgia, Francja, Niemcy, Włochy, Norwegia i Hiszpania). JULIET, czyli badanie z udziałem dorosłych pacjentów z chłoniakiem z rozlanych komórek B, odbyło się w 27 ośrodkach w 10 krajach (w tym w Europie – Austria, Francja, Niemcy, Włochy, Norwegia i Holandia). Wierzymy, że wraz z zakończeniem procesu certyfikacji ośrodków w Polsce będziemy mogli przyciągnąć badania kliniczne z zastosowaniem CAR-T.
Są już polscy pacjenci, którzy otrzymali terapię CAR-T, jednak było to możliwe tylko w ośrodkach zagranicznych. Jakie warunki muszą być spełnione, by te terapie mogły być stosowane w Polsce?
W Polsce, podobnie jak w innych krajach, ośrodek musi spełniać surowe wytyczne w odniesieniu do przygotowania personelu, umiejętności dostosowania się do restrykcyjnych wymagań terapii, możliwości zapewnienia pełnego bezpieczeństwa. Jako Novartis jesteśmy w pełni zaangażowani w lokalny proces dostosowywania infrastruktury i odpowiednich wymagań na poziomie wybranych szpitali.
Czy firma już podjęła starania o to, żeby terapia CAR-T stała się w Polsce dostępna dla pacjentów i refundowana?
Tuż po rejestracji terapii w Europie podjęliśmy rozmowy inicjujące zarówno z Ministerstwem Zdrowia, jak i centralą firmy. Jednak po to, by w praktyce rozpocząć rozmowę o możliwości udostępnienia terapii CAR-T w Polsce, konieczna jest aktualizacja prawa. Zgodnie z dzisiejszymi regulacjami, rozpoczynając proces refundacji leku, trzeba go fizycznie posiadać w kraju, co w przypadku indywidualnie przygotowywanej terapii dla konkretnego pacjenta jest niemożliwe. Wierzę, że przy istniejącej już świadomości konieczności zmian podjęte zostanie konkretne działanie, które umożliwi dostęp polskim pacjentom do tej rewolucyjnej technologii.