Prof. Sawicki: Inhibitory PARP to przełom w leczeniu raka jajnika

Dlaczego rak jajnika jest wciąż tak trudnym do leczenia nowotworem? Śmiertelność z jego powodu jest wciąż bardzo wysoka.

Jest późno rozpoznawany: późno daje objawy i są one mało charakterystyczne, przez co kobiety długo nie szukają pomocy, a jeśli szukają, to najpierw u internisty, gastrologa. Objawy dotyczą głównie przewodu pokarmowego i są dość łagodne: wzdęcia, niestrawność, zaparcia. Dopiero po pewnym czasie trafiają do ginekologa. Najczęściej rak jajnika zostaje wykryty w trzecim lub czwartym stopniu zaawansowania. Rak jajnika w pierwszym lub drugim stopniu, kiedy zazwyczaj jest to pojedyncza zmiana w jajniku albo choroba ograniczona do miednicy mniejszej, jest najczęściej wykrywany przypadkowo, przy wykonywaniu operacji z innego powodu. Ten obraz wynika z biologii tego nowotworu oraz uwarunkowań anatomicznych: jajniki znajdują się w jamie brzusznej, w otwartej przestrzeni. Z małego ogniska pierwotnego, czyli guzka wielkości kilku-, kilkunastu milimetrów, nowotwór potrafi, złuszczając się, dawać wysiew w obrębie jamy brzusznej, wszczepiać się w otrzewną, w okolice wątroby, żołądka, śledziony. Zaawansowany rozsiany rak jajnika to najczęściej tysiące guzków, guzów rozsianych w całej jamie brzusznej.

Mimo tego trudnego rokowania część pacjentek żyje z zaawansowanym rakiem jajnika nawet kilka lat, dzięki optymalnemu leczeniu. Jak ono powinno wyglądać?

Bardzo ważne jest, żeby pacjentka trafiła do ośrodka, który ma odpowiednie doświadczenie w leczeniu raka jajnika. Niestety, pacjentki często są leczone na „przypadkowych” oddziałach ginekologicznych, gdzie postępowanie w pierwszym etapie nie jest optymalne. Co ważne w tym nowotworze, leczenie powinno być poprzedzone szczegółową diagnostyką (tomografia komputerowa, USG, markery nowotworowe, ocena kliniczna) oceniającą rozległość i stopień zaawansowania choroby.

O inhibitorach PARP mówi się ostatnio jako o największym przełomie w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. To faktycznie jest przełom?

Tak, to leki, które wyłączają istotny mechanizm naprawy uszkodzeń DNA poprzez blokowanie specjalnego enzymu – polimerazy poli(ADP -rybozy). W organizmie są dwa podstawowe szlaki naprawy uszkodzeń DNA, dzięki którym komórki nowotworowe stają się nieśmiertelne, wciąż się dzielą. Dzięki zastosowaniu inhibitorów PARP blokowany jest jeden z tych mechanizmów, co przy defekcie drugiego szlaku naprawy obecnego w komórce nowotworowej z mutacją BRCA 1/2 wprowadza ją na drogę apoptozy, czyli śmierci. W Polsce na razie dostępny jest, jako leczenie podtrzymujące, tylko jeden z inhibitorów PARP (olaparib). Stosowany jest w nawrocie choroby, wyłącznie u pacjentek z zawansowanym niskozróżnicowanym, platynowrażliwym rakiem jajnika, oczywiście z mutacją w genach BRCA 1/2. Dotyczy to ok. 20 proc. pacjentek z rakiem jajnika. Od maja ten lek ma być też dostępny dla chorych w leczeniu pierwszej linii.

Co z większością kobiet, które nie mają mutacji w genach BRCA1/2? Czy im takie leczenie również mogłoby pomóc?

Jak wspominano powyżej, ok. 20 proc. pacjentek ma mutację w genach BRCA 1/2, dodatkowo kolejne ok. 20 proc. ma inne nieprawidłowości w szlaku naprawy DNA na drodze rekombinacji homologicznej, tzw. HRD; one właśnie również mogłyby skorzystać na zastosowaniu inhibitorów PARP. Obecnie zarówno w Polsce, jak i Europie brak jest certyfikacji dla testu wykrywającego HRD, stąd wyselekcjonowanie tej grupy chorych jest obecnie niezwykle trudne. Badania kliniczne innego PARP -inhibitora (niraparibu) wykazały, że leczenie nim przynosi korzyści pacjentkom niezależnie od obecności defektu w systemie naprawy DNA na drodze rekombinacji homologicznej, choć korzyści są największe u tych z mutacjami.

Drugi z inhibitorów PARP – niraparib – jest zarejestrowany dla wszystkich pacjentek, niezależnie od mutacji w genach BRCA1/2?

Tak. Rejestracje i schematy leczenia są oparte na wynikach badań klinicznych przedstawianych na międzynarodowych konferencjach. Ostatnio na Konferencji ASCO (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej) zaprezentowano wyniki zastosowania olaparibu w I linii leczenia – tzw. badanie SOLO -1, które wykazało wydłużenie czasu do nawrotu wśród chorych z mutacją BRCA 1/2 o ok. 50 miesięcy w stosunku do kontroli. Z kolei w badaniu o nazwie PRIMA, gdzie podawano inny PARP -inhibitor – niraparib – jako leczenie podtrzymujące w I linii nie tylko nosicielkom mutacji BRCA 1/2 oraz chorym z innymi deficytami szlaku homologicznej rekombinacji, lecz także chorym bez mutacji, osiągnięto wydłużenie czasu do nawrotu, a zatem korzyści odniosły wszystkie leczone pacjentki, jakkolwiek najlepsze wyniki osiągnęły chore z mutacjami. Przedtem skuteczność PARP -inhibitorów w II linii leczenia podtrzymującego potwierdziły badania SOLO -2, gdzie stosując olaparib u pacjentek z mutacjami BRCA 1/2, osiągnięto istotne wydłużenie czasu do nawrotu choroby. Z kolei w badaniu NO VA, w którym stosowano niraparib w II linii w nawrocie raka u chorych również bez mutacji w zakresie HR, również osiągnięto wydłużenie czasu do kolejnej wznowy. Oczywiście największe korzyści odniosły pacjentki z mutacjami w genach BRCA 1/2, jak też z innymi mutacjami w genach homologicznej rekombinacji, jednak zyskiwały także kobiety niebędące nosicielkami. To nowe badania, nie wiemy jeszcze, jak będzie wyglądała skuteczność stosowania tych leków, jeśli chodzi o czas całkowitego przeżycia, jednak obecnie widać, że będzie on istotnie dłuższy. A zatem można powiedzieć, że takiego przełomu leczenia w raku jajnika, jakim jest zastosowanie inhibitorów PARP, nie było od dekad.

Jakie zmiany należałoby wprowadzić w leczeniu zaawansowanego raka jajnika?

Niezbędne jest to, żeby pacjentka była pod opieką wyspecjalizowanego ośrodka, który ma doświadczenie w leczeniu raka jajnika. Istnieją plany tworzenia takich jednostek, aby zniwelować obecnie istniejące rozproszenie w zakresie leczenia. Ośrodki takie powinny spełniać określone kryteria i warunki, by móc leczyć takie pacjentki na odpowiednim poziomie. Jednym z kryteriów powinno być doświadczenie, mierzone liczbą leczonych przypadków raka jajnika w ciągu roku, dysponowanie odpowiednim zapleczem diagnostycznym umożliwiającym szybkie przeprowadzenie szczegółowej diagnostyki, możliwość oznaczania statusu genetycznego itd. Drugą niezwykle istotną rzeczą jest włączenie inhibitorów PARP do leczenia podtrzymującego w I linii. Jak wiadomo, na razie w P olsce jest dostępny tylko jeden lek – olaparib – stosowany w II linii dla pacjentek z mutacjami BRCA 1/2. Czekamy na jego refundację w pierwszej linii. Ważne jest, aby powstała możliwość leczenia innymi PARP -inhibitorami pacjentek, niezależnie od ich statusu genetycznego. Tylko takie postępowanie zapewni istotną poprawę wyników leczenia tego nowotworu.

Na razie to najbardziej nowoczesne leczenie może otrzymać tylko pacjentka, która ma to „szczęście”, że ma mutację BRCA1/2?

Tak, to prawda, pacjentki mówią: „W tym nieszczęściu, że zachorowałam, mam to szczęście, że jestem nosicielką mutacji”. Oczywiście, że najlepiej by było, jak wspomniano powyżej, aby pacjentki mogły otrzymywać inhibitory PARP już na początku leczenia, niezależnie od tego, czy mają mutację, czy nie, gdyż takie leczenie może pomóc wszystkim chorym. Inhibitory PARP to bardzo nowoczesne, można powiedzieć – „inteligentne” leki. Takie leczenie to nie jest chemioterapia, która uszkadzając komórki nowotworu, przy „okazji” działa destrukcyjnie, uszkadzając zdrowe komórki i układy, co powoduje niekiedy znacznie nasilone objawy uboczne, takie jak wypadanie włosów, osłabienie, niedokrwistość, uszkodzenie układu nerwowego, szpiku, układu krążenia, nerek. Leki te działają na poziomie molekularnym. W wyniku tego nawroty choroby oddalają się o miesiące, a nawet lata, a kobieta wraca do normalnej aktywności zawodowej i rodzinnej. To niezwykle ważne. Jak zatem widać, wiele się dzieje w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. Najważniejsza jednak jest świadomość, żeby pacjentka wiedziała, że mając nietypowe, dłużej utrzymujące się objawy, musi zgłosić się do ginekologa. A później należy zrobić wszystko, żeby trafiła do ośrodka mającego odpowiednie doświadczenie w leczeniu raka jajnika.

Prof. dr hab. Włodzimierz Sawicki – ginekolog onkolog, prezes elekt Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej, kierownik Katedry i Kliniki Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Wywiad ukazał się w Do Rzeczy o Zdrowiu/ maj 2021