Prof. Kostera-Pruszczyk: Zmiany w leczeniu SMA to przewrót kopernikański

Jeszcze do niedawna rdzeniowy zanik mięśni (SMA) był opisywany jako bardzo ciężka, postępująca choroba, która w typie 1, najczęściej występującym, prowadziła już w pierwszym roku życia dziecka do ciężkiej niepełnosprawności, konieczności podłączenia pod respirator, lub nawet do zgonu. Dziś dzieci z SMA, którym wcześnie podano leczenie, rozwijają się tak jak zdrowe, a leczenie SMA w Polsce jest wręcz pokazywane za wzór. To prawda, że jesteśmy wzorem dla innych krajów?

Rzeczywiście, Polska jest jednym z liderów w Europie i na świecie, jeśli chodzi o diagnostykę i leczenie SMA. Jeśli chodzi o leczenie, to wszystko zaczęło się decyzją o refundacji pierwszego leku, który został zarejestrowany w tym wskazaniu (nusinersenu), co stało się ponad dwa lata temu. W programie, który jest realizowany z ogromnym zaangażowaniem przez prawie 30 ośrodków leczących zarówno dzieci, jak dorosłych, jest obecnie leczonych ok. 700 chorych, w różnym wieku. Najmłodsze dziecko w Polsce zaczęło otrzymywać lek w pierwszej dobie życia, a mamy również pod opieką osoby w wieku 50-60 lat. Widzimy skuteczność leczenia: to jest najważniejsze.

W tym roku wprowadzono też badania przesiewowe noworodków. Dlaczego to było tak ważne?

SMA stało się trzydziestą chorobą, którą można zdiagnozować w Polsce dzięki badaniom przesiewowym noworodków. Program badań przesiewowych jest jednym z najlepiej funkcjonujących tego typu programów w Europie. Z wszystkich badań klinicznych, które zostały opublikowane, wynika, że terapia rdzeniowego zaniku mięśni jest najbardziej skuteczna, jeśli rozpoczyna się ją przed wystąpieniem pierwszych objawów. To jest możliwe tylko w dwóch sytuacjach. Pierwsza jest wtedy, gdy w rodzinie starsze dziecko chorowało na SMA; można wówczas sprawdzić, czy młodsze rodzeństwo ma również mutację powodującą chorobę przed wystąpieniem objawów. Druga to właśnie skrining noworodkowy, czyli badanie dzieci w kilka dni po urodzeniu, z kropli krwi pobieranej na bibułę. W ten sposób można już zdiagnozować 30 ciężkich chorób, w tym SMA. Wspaniale, że w Polsce będziemy mogli diagnozować dzieci, zanim pojawią się objawy choroby. W tym roku zostanie objętych badaniami przesiewowymi 140 tys. dzieci, a od początku 2022 r. przesiew obejmie wszystkie noworodki w Polsce. „Złotym standardem” jest rozpoznawanie SMA i rozpoczynanie leczenia, zanim pojawią się objawy. Dzięki temu leczone dzieci będą rozwijać się prawidłowo lub prawie prawidłowo.

Nusinersen musi być stosowany w szpitalu, to podanie do rdzenia kręgowego. Pojawiają się kolejne terapie w leczeniu SMA; ostatnio została zarejestrowana terapia doustna (rysdyplam). Czy to szansa m.in. dla pacjentów, którzy np. nie mogli być leczeni z powodu trudności podania nusinersenu do rdzenia kręgowego?

SMA jest chorobą o przewlekłym przebiegu, może powodować bardzo znacznie skrzywienie kręgosłupa, dlatego możliwość zastosowania leczenia doustnego jest bardzo ważna dla wielu pacjentów. W tym roku pojawiły się wyniki badań klinicznych terapii doustnej, a w marcu została ona zarejestrowana w Europie. Lek nie jest jeszcze objęty w Polsce refundacją, jednak spora grupa pacjentów uczestniczyła w naszym kraju w badaniach klinicznych, dlatego możemy nie tylko śledzić publikacje, ale też mieć własne obserwacje pacjentów. Są one bardzo pozytywne.

Co widać w polskich doświadczeniach? Terapia jest bezpieczna i efektywna, tak samo jak nusinersen?

Badania kliniczne wskazują na bezpieczeństwo terapii, rejestracja każdego leku jest poprzedzona bardzo wnikliwą analizą, zarówno danych na temat skuteczności, jak bezpieczeństwa. Obecnie nie mamy i zapewne długo nie będziemy mieć badań porównujących skuteczność różnych terapii. Wszystkie terapie, które są rejestrowane w SMA, mają udowodnioną skuteczność i dobry profil bezpieczeństwa. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, będąc już w bardziej zaawansowanym stanie choroby, dochodzi do jej stabilizacji. Udaje się więc uchronić chorego przed stałym pogarszaniem jego stanu. U dużej części pacjentów widzimy też poprawę.

Mamy niezwykłą sytuację: w chorobie, w której do 2017 roku mieliśmy do dyspozycji wyłącznie leczenie objawowe, dziś, czyli zaledwie cztery lata później, mamy zarejestrowane trzy skuteczne terapie.

Terapia doustna wydaje się marzeniem pacjenta: nie musi iść do szpitala na podanie leczenia, można je przyjąć w domu.

Jestem przekonana, że będą się różnicować populacje chorych sięgających po różne opcje leczenia. Najistotniejsze jest jednak to, że w Polsce już leczymy wielu chorych, a będzie możliwość włączenia do terapii kolejnych grup pacjentów. Być może w pewnym momencie będą oni mieć możliwość wyboru leczenia, my będziemy mogli je dostosowywać do aktualnego stanu pacjenta.

Jeśli chodzi o podawanie terapii do kanału kręgowego, to w naszym ośrodku mamy ponad 70 pacjentów, którym podajemy tak leczenie ze 100% skutecznością. Jest to możliwe nawet u pacjentów z zaawansowaną skoliozą. Na pewno jednak zdarzają się sytuacje, gdy stan kręgosłupa stanowi przeszkodę w podaniu leku dokanałowo. Będzie też pewnie grupa pacjentów, u której podanie leku inną drogą będzie metodą preferowaną.

Jest szansa, że terapie będzie można dopasowywać do pacjenta, w zależności od jego potrzeb i stanu zdrowia?

Tak. Niespełna dwa lata temu europejska organizacja zrzeszająca pacjentów z SMA i ich rodziny przeprowadziła badanie, które miało ocenić oczekiwania chorych. Wówczas większość chorych, zwłaszcza dorosłych, z SMA typem 2, 3 (kiedy objawy zaczynają być widoczne później, a niepełnosprawność postępuje wolniej) nie miała dostępu do żadnej farmakoterapii. Obecnie w Polsce jest leczonych ok. 80-85 proc. chorych na SMA. To bardzo dużo. Cieszy nas to, że dziś wyzwaniem jest dla nas zastanawianie się nad kolejnymi ważnymi krokami, które jeszcze bardziej poprawią standard opieki w SMA.

W przypadku terapii doustnej lek przyjmuje się codziennie? Jak on działa?

Działanie leku podawanego dokanałowo i leku podawanego doustnie jest nieco zbliżone, to znaczy: obydwie te terapie mają wpływ na gen SMN2, bliźniaczy do genu SMN1, którego mutacja powoduje objawy rdzeniowego zaniku mięśni. Lek sprawia, że gen SMN1 umożliwia produkcję większej ilości białka potrzebnego motoneuronom, by funkcjonowały prawidłowo, a pacjent nie tracił siły mięśni.

SMA nie jest jedyną chorobą, która powoduje zanik mięśni. Jak to się stało, że to właśnie w SMA udało się w tak krótkim czasie stworzyć aż trzy nowe terapie? Jeszcze kilka lat temu rokowanie chorych z typem pierwszym SMA było niemal beznadziejne.

W ubiegłym roku ukazała się publikacja naukowa: „25 lat od odkrycia genu SMN: przewrót kopernikański”. To rzeczywiście jest przewrót kopernikański, że w chorobie prowadzącej do niepełnosprawności, a dla wielu dzieci do śmierci, pojawiły się skuteczne terapie, i to już trzy. To nie było łatwa droga, zdarzały się porażki, nie wszystkie badania kliniczne kończyły się powodzeniem.

Były jednak pewne sprzyjające okoliczności: w przypadku tej choroby są dwa podobne geny (SMN1, SMN2), zadziałanie na gen SMN2 okazało się być bardzo dobrym sposobem na zwiększenie ilości białka potrzebnego do funkcjonowania motoneuronów. Z drugiej strony pojawiła się terapia genowa, możliwa do powstania dzięki temu, że gen SMN1 jest relatywnie nieduży. Wektory wirusowe, stosowane w poszczególnych terapiach, są jak „rumaki”, wnoszące na swoim grzbiecie brakujący gen. Nie są jednak w stanie unieść każdego ciężaru, dlatego np. tak trudnym wyzwaniem jest próba opracowania terapii genowej w dystrofii Duchenne’a, ponieważ gen powodujący tę dystrofię jest największym genem genomu człowieka.

Bardzo ważnym czynnikiem sprzyjającym pojawieniu się terapii była determinacja organizacji pacjentów, zwłaszcza rodziców chorych dzieci, którzy od lat bardzo aktywnie uczestniczą we wszystkich działaniach służących opracowaniu nowych leków. Była też wielka determinacja środowiska naukowców, klinicystów. To sukces, który pokazuje kierunek, w jakim warto iść w leczeniu innych chorób.

Iwona Szafran, Fundacja SMA: Nasza Fundacja starała się, żeby badania kliniczne z risdiplamem odbywały się w Polsce tak, żeby polscy pacjenci nie musieli jeździć po Europie, aby dostawać ten lek, ale żeby był on dostępny na miejscu. Na szczęście po swojej stronie mieliśmy klinicystów. To się udało – kilka ośrodków w Polsce prowadzi badania kliniczne z risdiplamem i bardzo się szczycimy tym, że duża grupa pacjentów z SMA jest włączona do tych badań. Myślę, że to wyjątkowy wynik na skalę europejską, a może nawet światową. Aktualnie mamy ok. 100 osób, które przyjmują terapię doustną. Udział w badaniach klinicznych to była ogromna szansa dla tych pacjentów, którzy nie mogli przyjmować innego leku ze względu na znaczne skrzywienie kręgosłupa. Badania kliniczne rozpoczynały się w czasie, kiedy w Polsce nie było jeszcze leku refundowanego i właściwie była to jedyna możliwość skorzystania z terapii na SMA. Chorzy znali wyniki badań wcześniejszych faz badania klinicznego, dlatego chętnie zgłaszali chęć uczestnictwa. Badanie JEWELFISH lub program ratunkowego dostępu możemy mówić, że były szczególnie ważne dla osób, które miały problem z przyjęciem refundowanej terapii m.in. z powodu skoliozy. Rezultaty przyjmowania terapii doustnej są bardzo dobre. Starsi pacjenci mówią, że mają sprawniejsze dłonie. Dzieci są na własnym oddechu, nie wymagają wsparcia oddechowego – należy pamiętać, że wsparcia oddechu właściwie wymaga każdy z SMA1 i niektóre dzieci z typem SMA2, takie też są zalecenia w standardach opieki nad SMA, same jedzą, mogą iść do przedszkola – to nas ogromnie cieszy. Mają większą masę mięśniową, mają lepsze napięcie mięśniowe, ich ruchomość się poprawiła. Jest też grupa nastolatków, która po zmianie terapii na doustną widzi różnicę, oczywiście u tych pacjentów nie można spodziewać się spektakularnych efektów, ale oni też bardzo chwalą sobie to nowe leczenie. Pamiętajmy, że SMA to nie tylko wizyty w szpitalu i rehabilitacja, ale normalne życie. Dzieci potrzebują kontaktu z rówieśnikami i to, że są w stanie uczestniczyć w tym życiu – bo dzięki leczeniu siedzą, samodzielnie jedzą, a niektóre chodzą – powoduje, że ich dzieciństwo jest zbliżone do dzieciństwa zdrowych rówieśników. Podobnie sprawa ma się u dorosłych. Chcą uczestniczyć w życiu towarzyskim, realizować się zawodowo, nie tracić urlopu na wizyty w szpitalu, terapia doustna może im to zagwarantować. Można powiedzieć, że bez leczenia nie byłoby szansy na to, żeby się rozwijać, funkcjonować, poprawić jakości życia. To dla nich ogromny sukces.

Kinga Malicha, mama 3-letniej Zosi z SMA: Zosia urodziła się 14 marca 2018 roku jako zdrowe dziecko. Ok. 6 tygodnia jej życia zauważyliśmy pierwsze niepokojące objawy, Zosia nie podnosiła głowy, leżąc na brzuchu, nogi były praktycznie nieruchome, była wiotka. Zaczęliśmy diagnozowanie. Dwóch pierwszych lekarzy powiedziało, że nie widzą nic niepokojącego i potraktowali nas jak przewrażliwionych rodziców. Dopiero lekarz neurolog skierował nas do szpitala na bardziej szczegółowe badania i po nich stwierdzono, że Zosia choruje na SMA. 1 sierpnia 2018 roku 5-miesięczna wtedy Zosia dostała pierwszą dawkę leku i tak naprawdę jakby narodziła się na nowo, dostała drugie życie. Teraz jej urodziny obchodzimy dwa razy w roku – w marcu i w sierpniu. Od momentu przyjęcia pierwszej dawki leki zaczęła lepiej kontrolować głowę, nie było problemów z jedzeniem, ręce i nogi stały się bardziej ruchome. Bardzo szczególnym dla nas momentem był grudzień 2018, kiedy to Zosia posadzona wytrzymała 10 sekund w siadzie. Bez leczenia i rehabilitacji nie byłoby to możliwe. Od tego momentu zaczęliśmy patrzeć z ogromną nadzieją w przyszłość. Przestałam myśleć o tym, ze może umrzeć. Odkąd jest leczona, nie miała żadnej poważnej infekcji, nie było żadnego regresu, cały czas idzie do przodu. Ma większą masę mięśniową, większe napięcie mięśniowe. Potrafi samodzielnie usiąść, raczkować, przy pomocy sprzętu robić pierwsze kroki. W naturalnym przebiegu choroby nie byłoby to możliwe. Nawet nie przypuszczaliśmy przed leczeniem, że Zosia będzie tak sprawnym dzieckiem na wózku. Zosia bardzo lubi malować, bawić się, spędzać czas na świeżym powietrzu, bawić się z rówieśnikami. We wrześniu rozpoczyna przygodę w przedszkolu – to ogromny krok w stronę samodzielności. Kluczem tego sukcesu jest z pewnością codzienna praca fizjoterapeutów, ale też przyjmowanie leku. Gdyby nie to, nie byłaby w tym miejscu, w którym jest dzisiaj. Jest wspaniałym dzieckiem.